Tras fallecer sus padres, su hermano Armando, varios años mayor, se convirtió en su maestro, lo guió por el camino de la cultura y le descubrió la vocación por el teatro. Con él dio sus primeros pasos como actor en 1917. En 1918 escribió sus primeras obras de teatro: El señor cura, El hombre solo y Día feriado. En 1920 actuó en la obra Mateo, escrita por su hermano. Prosiguió escribiendo para el género teatral y al mismo tiempo, en 1925, compuso la música del tango "Bizcochito" y la letra y la música de "Que vachaché".

Hace unos años, en su ensayo Les assassins de la mémoire -un agudo estudio sobre el revisionismo neonazi en la Europa contemporánea-, el escritor francés Pierre Vidal-Naquet reprodujo la letra de "Cambalache", el tango emblemático de Enrique Santos Discépolo. ¿Una cita descabellada? ¿Acaso un rasgo de exotismo de un intelectual en busca de oxígeno fuera del ámbito de la cultura europea? Según lo confesaría el autor, Discépolo cayó en sus manos a través de unos amigos latinoamericanos. Y él decidió incluirlo en un libro que nada tenía que ver con el tango. La imagen del cambalache como escenario del azar insolente, de la confusión de valores y la desacralización le pareció la más adecuada para sellar su texto de denuncia.

No fue aquella la primera vez que la obra de Discépolo despertó interés en el campo del pensamiento. El español Camilo José Cela lo incluyó entre sus poetas populares preferidos y Ernesto Sabato no ha dudado en identificarse con la filosofía pesimista de quien supo escribir en "Que vachaché": "El verdadero amor se ahogó en la sopa". Muchos años antes de estas reivindicaciones, los poetas lunfardos Dante A. Linyera y Carlos de la Púa definieron a Discépolo como a un autor "con filosofía".

A diferencia de otros creadores populares, Discépolo fue siempre consciente de sus aportes. Podría incluso asegurarse que toda su producción artística está articulada por estilo común, un cierto aire o espíritu discepoliano que la gente reconoce inmediatamente, con afecto y admiración, como si su obra -más de una vez definida como "profética"- expresara el sentido común de los argentinos. La singularidad de Discépolo sigue inquietando, tanto dentro como fuera del universo del tango. Mientras la mayoría de sus coetáneos hoy suena extraña para las nuevas generaciones, el hombre que escribió y compuso "Cambalache" persiste, está vigente.
Enrique se formó viendo teatro de la mano de su hermano Armando, el gran dramaturgo del grotesco rioplatense, y poco después se sintió atraído por las artes populares. Llegó al tango después de haber probado, con suerte dispar, la autoría teatral y la actuación. En 1917, debutó como actor, al lado de Roberto Casaux, un capo cómico de la época, y un año más tarde firmó junto a un amigo la pieza Los duendes, mal tratada por la crítica. Luego levantó la puntería con El señor cura (adaptación de un cuento de Maupassant), Día Feriado, El hombre solo, Páselo cabo y, sobre todo, El organito, feroz pintura social bosquejada junto a su hermano, al promediar los años 20. Como actor, Discépolo evolucionó de comparsa a nombre de reparto, y se recordaría con entusiasmo su trabajo en Mustafá, entre muchos otros estrenos.